歐亞專利專利局
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來源:IPRdaily中文網(wǎng)(iprdaily.cn)
作者:陳婧莘 醫(yī)智藥慧
原標(biāo)題:Remdesivir(瑞德西韋)的前世今生
2020年2月1日,權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了一篇論文,詳細(xì)介紹了美國首例,也是世界首例成功使用remdesivir逆轉(zhuǎn)新冠病毒(2019-nCoV)肺部損傷的案例。這個(gè)案例就提示了一種可能的“特效藥”。
新冠肺炎爆發(fā)以來,確診人數(shù)和死亡人數(shù)的增長速度觸目驚心,據(jù)人民日?qǐng)?bào)報(bào)道,截至2月3日24時(shí),累計(jì)確診20438例,死亡病例425例,重癥病例2788例1,人們一直放不下一個(gè)問題:“什么時(shí)候有特效藥?”
2020年2月1日,權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)在線發(fā)表了一篇論文,詳細(xì)介紹了美國首例,也是世界首例成功使用remdesivir(瑞德西韋,又譯倫地西韋)逆轉(zhuǎn)新冠病毒(2019-nCoV)肺部損傷的案例。這個(gè)案例就提示了一種可能的“特效藥”。
對(duì)于目前苦苦與新冠病毒疫情斗爭(zhēng)的一線醫(yī)務(wù)工作者、大量在生死邊緣徘徊的危重患者、許多病情快速進(jìn)展的中重癥患者、以及處于焦慮中的廣大華夏兒女來講,這無疑是這幾天一片愁云慘霧中寥寥無幾的好消息,因此消息一出來就刷爆了朋友圈和微博,各家媒體也都競(jìng)相進(jìn)行了快速的跟進(jìn)。
不過由于目前的治愈僅為個(gè)例,且remdesivir目前尚未在任何國家獲得批準(zhǔn)上市,其安全性和有效性也未被證實(shí),再加上以往的臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥都是埃博拉病毒感染,在真的大規(guī)模推廣應(yīng)用于臨床治療新冠肺炎前,remdesivir可能還有很長的路要走,包括在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試其對(duì)2019-nCoV的抑制作用,以及盡快完成經(jīng)過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的人體臨床試驗(yàn)。同時(shí),對(duì)其臨床真實(shí)效果,我們還需抱有謹(jǐn)慎、客觀的態(tài)度。
令人欣慰的是,remdesivir在2020年2月3日開始在中國開展三期臨床研究,由中日友好醫(yī)院曹彬教授牽頭,進(jìn)行針對(duì)270個(gè)輕/中癥新冠肺炎成人患者的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),用于驗(yàn)證其有效性和安全性,預(yù)計(jì)在2020年4月27日結(jié)束,此試驗(yàn)在ClinicalTrials的注冊(cè)號(hào)為NCT042526642。
另外,2月2日remdesivir的制造商Gilead Sciences(吉利德科學(xué))與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所也聯(lián)合申報(bào)了臨床申請(qǐng),已獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)受理,受理號(hào)為JXHL20000193。
Remdesivir其藥現(xiàn)況-安全性、對(duì)于治療CoV在病毒、細(xì)胞、動(dòng)物水平更好的試驗(yàn)證據(jù)
Gilead(吉利德)是一家專注于抗病毒治療,以抗病毒藥物而聞名于世的生物制藥公司,在過去的20年里,Gilead先后上市了多種抗HIV和HCV(丙肝)藥物,在HIV市場(chǎng)是當(dāng)之無愧的引領(lǐng)者,在HCV治療領(lǐng)域也保有絕對(duì)的統(tǒng)治地位,抗流感病毒藥物“達(dá)菲”也出自Gilead之手4。
Remdesivir代號(hào)GS-5734,由Gilead開發(fā)用于埃博拉病毒(Ebola virus)和馬爾堡病毒(Marburg virus)的感染治療,是一種新型核苷酸類似物前藥,屬于病毒蛋白抑制劑,靶點(diǎn)為RdRp蛋白,此蛋白為依賴于RNA的RNA合成酶,對(duì)于埃博拉病毒在人體細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制繁殖至關(guān)重要。Remdesivir可以在體內(nèi)三磷酸化,作為病毒RdRp的底物摻入到到病毒新合成的RNA鏈中,進(jìn)而中斷病毒基因組的合成,從而達(dá)到抑制病毒的作用。
Remdesivir結(jié)構(gòu)式,來源Meodipt [Public domain]
在體外試驗(yàn)中,remdesivir對(duì)多種病毒有抑制作用,包括埃博拉病毒、冠狀病毒、丙肝病毒、HIV病毒等。由于埃博拉病毒前幾年的爆發(fā),Gilead選擇針對(duì)埃博拉病毒開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn),但I(xiàn)I期臨床的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不理想,相比對(duì)照的兩個(gè)單抗藥物,受試的死亡率明顯較高(ClinicalTrials : NCT03719586 / NCT03719586 / NCT03719586)。
不過,至少這些臨床試驗(yàn)證明了remdesivir的安全性是可以接受的:病人可以耐受,且在接受治療的4周時(shí)間內(nèi)副作用溫和,一項(xiàng)報(bào)道中,175個(gè)病人中僅有一個(gè)出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng),還不能確認(rèn)是由藥物導(dǎo)致;由此奠定了將remdesivir用于其他臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)。
對(duì)于病毒株:Gilead在remdesivir用于冠狀病毒感染治療方面進(jìn)行了一定的研究,發(fā)現(xiàn)該藥物對(duì)多種人類和動(dòng)物的冠狀病毒株(包括HCoV-NL63、Bat-CoV HKU3, Bat-CoV SHC014、 Bat-CoV WIV1和Bat-CoV HKU5等等)都有體外抑制效果。在人氣道上皮細(xì)胞的體外原代培養(yǎng)中,可以看到劑量依賴的抑制病毒增值,其中對(duì)SARS-CoV的IC50 是0.069μM,對(duì)MERS-CoV的IC50是0.074 μM5,6。可見其在較低濃度下可以實(shí)現(xiàn)很好的針對(duì)冠狀病毒的體外抑制效果,有潛力作為冠狀病毒的廣譜抑制劑進(jìn)行使用。
Remdesivir對(duì)多種冠狀病毒的體外抑制效果5
對(duì)于呼吸道細(xì)胞模型:在使用液-氣雙相的人原代支氣管細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境、模擬人的呼吸道建立的呼吸道細(xì)胞模型(HAE)中,remdesivir對(duì)SARS-CoV和MERS-CoV的抑制效果也十分顯著5,6。
HAE中remdesivir對(duì)SARS-CoV和MERS-CoV的抑制效果5
對(duì)于小鼠:研究人員還發(fā)現(xiàn),在小鼠模型上提前一天進(jìn)行remdesivir給藥,之后再感染SARS-CoV,可以保護(hù)小鼠免受SARS-CoV攻擊,具有一定的預(yù)防作用。在治療方面,如果先使小鼠感染SARS-CoV,之后再進(jìn)行remdesivir給藥,則可以減輕小鼠的患病癥狀5,6。
病毒對(duì)remdesivir的耐藥性:一項(xiàng)關(guān)于冠狀病毒針對(duì)remdesivir的易感性的研究還提示了關(guān)于病毒耐藥性的信息6。研究鑒定出在編碼病毒RdRp的NSP12基因上可發(fā)生病毒逃逸突變,當(dāng)冠狀病毒NSP12基因出現(xiàn)F476L和V553L突變時(shí),雖然冠狀病毒會(huì)降低對(duì)remdesivir的敏感性,但帶有這種突變的病毒在體內(nèi)的復(fù)制效率也隨之降低了6,7。
冠狀病毒逃逸突變7
Remdesivir vs 利巴韋林:利巴韋林,作為第一代的冠狀病毒RdRp抑制劑,在治療冠狀病毒感染中整合進(jìn)病毒RNA的時(shí)候,會(huì)被冠狀病毒的糾錯(cuò)核糖核酸外切酶ExoN“發(fā)現(xiàn)”并給切出來。但是經(jīng)過化學(xué)修飾的remdesivir對(duì)ExoN有抗性,不會(huì)被ExoN剪切出病毒RNA,因此remdesivir比起其他核酸類藥物,治療冠狀病毒的療效更加顯著8。進(jìn)一步地,出于不會(huì)被ExoN修復(fù)的原因,remdesivir不需要像利巴韋林那樣高劑量使用,副作用還可減輕9。
Remdesivir vs克力芝:還有一個(gè)對(duì)于目前的新冠肺炎重癥治療十分有參考價(jià)值的信息是,在一項(xiàng)針對(duì)MERS-CoV病毒的療效研究中,remdesivir表現(xiàn)出了相比克立芝(lopinavir/ ritonavir)更優(yōu)秀的效果10。更為可喜的是,remdesivir可以抑制肺部損傷,起到保護(hù)肺的作用,而根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)克立芝是做不到這一點(diǎn)的。
Remdesivir可抑制病毒復(fù)制及肺部損傷11
以上試驗(yàn)結(jié)果說明,對(duì)于顯著發(fā)生肺部損傷的新冠肺炎患者來說,remdesivir無疑是一個(gè)逆轉(zhuǎn)病情的希望。
Remdesivir的“前世”—其母藥GS-441524
Gilead對(duì)于Remdesivir的研究并不是一蹴而就的。在2006年,Gilead報(bào)道了一系列的抗SARS冠狀病毒藥物,其中有一代號(hào)為39的化合物,藥物活性不夠強(qiáng)、還具有很強(qiáng)的毒性;2012年時(shí),Gilead發(fā)表了關(guān)鍵化合物GS-441524的相關(guān)報(bào)道,GS-441524顯示了廣泛的抗病毒活性,針對(duì)HCV、DENV、甲型流感、人流感以及SARS-CoV均有效果。目前,GS-441524已經(jīng)作為治療貓傳染性腹膜炎的藥物上市。貓傳染性腹膜炎具有約95%的致死率,其致病原為貓冠狀病毒,GS-441524的治療效果非常顯著8。
我們現(xiàn)在所關(guān)注的remdesivir(GS-5734)就是由GS-441524磷酸化而來,其在針對(duì)一種鼠冠狀病毒MHV的實(shí)驗(yàn)中體現(xiàn)出了更強(qiáng)的體外活性(EC50 0.03 μM),更好的細(xì)胞滲透性,同時(shí)能更有效地代謝成為活性三磷酸核苷,因此Gilead對(duì)其進(jìn)行了全方位的研究,并推進(jìn)了remdesivir的人體臨床試驗(yàn)7,8。
Remdesivir逐步優(yōu)化的過程,來自Gilead8
Remdesivir的“今生”—其專利布局
Gilead針對(duì)remdesivir的研發(fā)進(jìn)行了大量的投入,抱有很高的期望,作為專利布局經(jīng)驗(yàn)豐富的生物醫(yī)藥企業(yè),其對(duì)于remdesivir也進(jìn)行了全面的專利保護(hù)。
(一)針對(duì)remdesivir:
在incoPat數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索,根據(jù)我們目前能夠定位到的專利,有125件與remdesivir相關(guān)程度較高,屬于36個(gè)專利族。由于時(shí)間緊張,可能還有其他相關(guān)專利未被包括,歡迎廣大讀者進(jìn)行補(bǔ)充12。
這些專利的申請(qǐng)日橫跨2011-2019年,可以明顯看出Gilead在持續(xù)圍繞remdesivir的研發(fā)進(jìn)行專利布局。目前定位到的專利中,申請(qǐng)于2015年的數(shù)量最多,達(dá)到了42件,來自8個(gè)專利族12。
Gilead針對(duì)remdesivir相關(guān)專利的布局地域極其廣泛,涉及了41個(gè)國家、地區(qū)或?qū)@M織,包括5件PCT申請(qǐng)(WO)、4件歐專局申請(qǐng)(EP)、1件歐亞專利組織申請(qǐng)(EA)以及1件非洲區(qū)域知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織申請(qǐng)(ARIPO)。除各藥企傳統(tǒng)會(huì)進(jìn)行布局的中國、美國、歐洲主要國家、日本、韓國、澳大利亞、加拿大,以及新西蘭、新加坡、印度、墨西哥等國外,還在古巴、智利、秘魯、越南、菲律賓、黑山、薩爾瓦多、摩爾多瓦等國家進(jìn)行了布局。
Remdesivir相關(guān)專利族之一的布局地區(qū)示意
所有定位到的專利中,目前得到授權(quán)且處于有效狀態(tài)的專利共有23件,分布在美國(5件)、新西蘭(3件)、韓國(3件)、中國(2件)、歐洲專利局(2件)、以及澳大利亞(2件)。
所有國家或地區(qū)中,Gilead在美國的布局?jǐn)?shù)量最多,布局角度也最為多樣化。以US專利為代表來看,Gilead圍繞remdesivir的布局請(qǐng)求保護(hù)的內(nèi)容包括:
· 化合物結(jié)構(gòu)及化合物的治療用途
如US10065958B2
US10251898B2
US9949994B2
US9724360B2等
· 制備方法
US20160122356A1
· 化合物晶形
US20180346504A1
· 組合物
US20190083525A1
目前定位到的Remdesivir相關(guān)程度較高的專利中,布局最早的專利族申請(qǐng)自2011年7月,保護(hù)用于治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物。這個(gè)專利族中大部分專利申請(qǐng)于2011年7月,2012、2013、2015、2016、2017、2019都各有少量后續(xù)申請(qǐng)。此專利族起源于美國專利US61366609P0,PCT專利為WO2012012776A1。
這個(gè)專利族中有兩件中國專利,均已經(jīng)得到授權(quán),公開號(hào)為CN103052631B和CN105343098B,標(biāo)題都是“用于治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”,這兩件專利為同一個(gè)母案的分案申請(qǐng)。
保護(hù)范圍包括了remdesivir的是專利CN103052631B,這件專利有26個(gè)權(quán)利要求,包括三個(gè)獨(dú)立權(quán)利要求1、18和23。
獨(dú)立權(quán)利要求1保護(hù)了用于治療副黏病毒科病毒感染的化合物結(jié)構(gòu),給出了化合物通式??梢钥吹紾S-441524及remdesivir的結(jié)構(gòu)均被此化合物通式所覆蓋。權(quán)1具體如下:
權(quán)利要求18則直接保護(hù)了remdesivir的化合物結(jié)構(gòu):
權(quán)利要求23則是保護(hù)了含有remdesivir的藥物組合物:
由于是同一個(gè)母案的分案,CN105343098B的保護(hù)范圍和CN103052631B十分相似,區(qū)別在于CN105343098B的權(quán)1中所保護(hù)的化合物通式在R2的位置選用的是鹵素,并且沒有對(duì)R6中的(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基的非末端碳原子、以及(C2-C8)炔基的取代進(jìn)行限定。
因此,CN105343098B的保護(hù)范圍中,包括了如下可以看作remdesivir的衍生物的化合物、其組合物、及其用于治療副黏病毒科病毒感染的用途。
隨后,在2015年10月,Gilead有一個(gè)新的專利族申請(qǐng),保護(hù)治療絲狀病毒科病毒感染的方法以及制備核糖核苷的方法,這個(gè)專利族同樣直到2019年還有后續(xù)申請(qǐng)。此專利族起源于美國專利US62072331P0和US62105619P0,PCT專利為WO2016069825A1、WO2016069826A1、和WO2016069827A1。
這個(gè)專利族在中國也有兩件申請(qǐng):CN107073005A-治療絲狀病毒科病毒感染的方法,CN107074902A-制備核糖核苷的方法。這兩件專利均處于審中狀態(tài)。
CN107073005請(qǐng)求保護(hù)了化合物、治療方法、以及藥物組合物;共有24個(gè)權(quán)利要求,其中3個(gè)為獨(dú)立權(quán)利要求(1、16和18)。和前一個(gè)專利族類似,權(quán)利要求1同樣采用了馬庫什撰寫方式、請(qǐng)求保護(hù)覆蓋GS-441524及remdesivir之結(jié)構(gòu)的化合物通式,請(qǐng)求保護(hù)的用途則是用于治療絲狀病毒科感染,截取部分內(nèi)容展示:
(省略其它結(jié)構(gòu)限定)。
權(quán)利要求16-18直接保護(hù)了remdesivir的化合物結(jié)構(gòu)及其異構(gòu)體、鹽或水合物、以及含有remdesivir的藥物組合物:
(省略多個(gè)化合物結(jié)構(gòu))
CN107074902請(qǐng)求保護(hù)了制備化合物及組合物的方法,即是說,其請(qǐng)求保護(hù)了remdesivir的制備方法;此專利共有42個(gè)權(quán)利要求,包括10個(gè)獨(dú)立權(quán)利要求1、5、10、13、16、19、22、30、40、42。其權(quán)利要求1如下:
直接和remdesivir相關(guān)的權(quán)利要求為30和38:
(二)針對(duì)remdesivir治療冠狀病毒
相信看完上面的內(nèi)容,一定有讀者想問:Gilead有沒有申請(qǐng)冠狀病毒感染治療相關(guān)的專利呢?答案是肯定的。
Gilead在權(quán)利要求中保護(hù)針對(duì)冠狀病毒感染進(jìn)行治療的專利共有23件,屬于7個(gè)簡(jiǎn)單專利同族。這些專利基本分為三類:一類是治療人沙粒病毒科和人冠狀病毒科病毒感染的方法;一類是治療貓冠狀病毒科病毒感染的方法;一類是針對(duì)黃病毒科病毒的大環(huán)抑制劑(可用于冠狀病毒科病毒感染)。這三類專利中,前兩類都和remdesivir及其母藥GS-441524相關(guān)。
第一類專利僅有一個(gè)專利族,包括WO申請(qǐng)、EP申請(qǐng)和EA申請(qǐng),布局區(qū)域包括美國、中國(包括中國大陸和臺(tái)灣)、加拿大、日本、墨西哥、韓國、巴西和澳大利亞,申請(qǐng)于2016年9月。這一個(gè)專利族中的中國專利為CN108348526A,目前仍處于審中狀態(tài),其權(quán)利要求的布局與上文提到的CN107073005非常相似,區(qū)別在于請(qǐng)求保護(hù)的是針對(duì)人沙粒病毒科和冠狀病毒科的感染,而不是絲狀病毒科感染。細(xì)節(jié)可參照資料包中的專利全文。
第二類專利中,如WO2018169946A1所在的專利族保護(hù)了貓冠狀病毒感染的治療方法,權(quán)利要求中請(qǐng)求保護(hù)了GS-441524、remdesivir及其他衍生物用于貓冠狀病毒感染治療的用途。此專利族中尚無CN專利公開,不過已經(jīng)有一件TW(臺(tái)灣)專利公開。
綜上,Gilead對(duì)于remdesivir的布局非常全面,在中國范圍內(nèi),已經(jīng)有了針對(duì)制備方法的布局;針對(duì)冠狀病毒感染的治療,也有了圍繞化合物結(jié)構(gòu)、治療方法、和藥物組合的布局。
結(jié)語
Remdesivir(GS-5734)由GS-441524磷酸化而來,根據(jù)現(xiàn)有研究,可以看出remdesivir有潛力針對(duì)新冠病毒取得較好的療效。在目前有報(bào)告的細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)各類冠狀病毒良好的抑制性,相比克立芝(lopinavir/ ritonavir)效果更好,且可以達(dá)到抑制肺部損傷的效果,還可以起到一定的預(yù)防作用。
另外,相比第一代RdRp抑制劑利巴韋林,remdesivir對(duì)冠狀病毒的糾錯(cuò)核糖核酸外切酶ExoN具有抗性,在整合進(jìn)病毒RNA的過程中不會(huì)被ExoN剪切,因此效果更顯著,用量比起利巴韋林也可以更小,副作用可減輕。
雖然remdesivir在臨床上已有成功治愈病例,且以往針對(duì)埃博拉病毒感染的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了remdesivir的安全性;但由于治愈病例僅為孤例,尚不適宜在臨床上針對(duì)新冠肺炎大規(guī)模推廣應(yīng)用,還應(yīng)謹(jǐn)慎期待臨床結(jié)果。
目前已有研究機(jī)構(gòu)開展了remdesivir針對(duì)新冠病毒(2019-nCoV)的細(xì)胞學(xué)試驗(yàn),預(yù)計(jì)也將有研究機(jī)構(gòu)在動(dòng)物模型中開展相關(guān)研究,期待早日看到這些相關(guān)試驗(yàn)的結(jié)果,期待2月3日開展的臨床III期試驗(yàn)NCT04252664進(jìn)展順利,也期待2月2日向NMPA提交申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)?zāi)茉缛斋@批并順利進(jìn)行。
Gilead圍繞remdesivir的結(jié)構(gòu)、治療用途、制備方法、化合物晶形以及組合物進(jìn)行了大量專利布局。布局地域極其廣泛,涉及了37個(gè)國家、地區(qū)或?qū)@M織。在中國范圍內(nèi),針對(duì)使用remdesivir進(jìn)行冠狀病毒感染的治療,已經(jīng)有了圍繞化合物結(jié)構(gòu)、治療方法、藥物組合物、以及制備方法的布局,所有中國專利目前均在審中狀態(tài)。
疫情兇猛,在來勢(shì)洶洶的病毒面前,人類的命運(yùn)顯得異常脆弱,但人類的勇氣、信心、決心以及韌性在這種時(shí)刻也顯得尤為珍貴,尤為不可撼動(dòng)。在醫(yī)務(wù)工作者不舍晝夜的奮斗下,在全球研究者爭(zhēng)分奪秒的共同努力下,在各大藥企和研究機(jī)構(gòu)及行政機(jī)構(gòu)的緊密合作下,在各界人士的鼎力支持和密切關(guān)注下,戰(zhàn)勝疫情,我們能行!
(行文至此,難免有疏漏的地方,歡迎廣大讀者勘誤)
各位親愛的讀者朋友,由于篇幅問題,在此不再詳細(xì)列出合成路徑,若讀者朋友感興趣,可點(diǎn)擊閱讀原文下載資料包(提取碼:ttys),資料包中包括本文提到的CN專利的全文(含remdesivir合成路徑細(xì)節(jié):CN107074902的實(shí)施例1-12,即說明書[0232]-[0279]段)、全部相關(guān)專利列表,以及參考文獻(xiàn)中提到的論文。
參考文獻(xiàn)
1. 人民日?qǐng)?bào),https://mp.weixin.qq.com/s/zNFC_psn-Yl6WJkaMxGVtg
2. 醫(yī)藥魔方: 重磅!Remdesivir新型肺炎臨床試驗(yàn)2月3日啟動(dòng)!
3. 生物制藥小編:NMPA今天受理瑞德西韋臨床申請(qǐng):吉利德/中國醫(yī)科院藥物所聯(lián)合申報(bào)
4. https://xueqiu.com/1913820214/140236918
5. Sheahan, Timothy P., et al. (2017). Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Science translational medicine 9.396
6. Remdesivir (GS-5734) 可以強(qiáng)效抑制冠狀病毒復(fù)制https://zhuanlan.zhihu.com/p/103855811
7. Agostini, Maria L., et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio 9.2 (2018): e00221-18.
8. 藥渡:吉利德的“神藥”瑞德西韋(remdesivir,GS-5734)
9. 武漢新型冠狀病毒應(yīng)對(duì)方略之三十九--新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志文章上175名病人使用remdesivir的數(shù)據(jù)https://zhuanlan.zhihu.com/p/104245972
10. 武漢新型冠狀病毒應(yīng)對(duì)方略之二十四--增強(qiáng)版核苷酸藥物remdesivir與蛋白酶抑制劑克立芝的對(duì)決 https://zhuanlan.zhihu.com/p/103961128
11. Sheahan, Timothy P., et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature Communications 11.1 (2020): 1-14.
12. incoPat數(shù)據(jù)庫
來源:IPRdaily中文網(wǎng)(iprdaily.cn)
作者:陳婧莘 醫(yī)智藥慧
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