補充數(shù)據(jù)規(guī)則變化對國內(nèi)藥企專利布局的影響

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作者：王函 合伙人  王則周 律師 匯業(yè)律師事務(wù)所

原標題：補充數(shù)據(jù)規(guī)則變化對國內(nèi)藥企專利布局的影響——中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議下藥品相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)問題的思考（上）

近年來醫(yī)藥界爭議比較大的一個問題：醫(yī)藥專利審查程序（包括實審、復(fù)審、無效）中的補充實驗數(shù)據(jù)問題。2020年1月15日，中美雙方正式簽署的《中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議》中關(guān)于藥品相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)中，提到了補充數(shù)據(jù)問題。本文主要對《中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議》中補充數(shù)據(jù)規(guī)則改變進行分析探討。

引言

疫情期間，武漢病毒所申請專利引發(fā)熱議，關(guān)于瑞德西韋藥品相關(guān)專利得到公眾關(guān)注。筆者在疫情期間寫了一篇名為《武漢病毒所申請抗新冠病毒用途專利能否成功？》的文章，文章中提到：“武漢病毒所申請的瑞德西韋抗新冠病毒用途專利如果缺乏有效的對比實驗數(shù)據(jù)來證明能帶來預(yù)料不到的技術(shù)效果，很有可能因為不具備創(chuàng)造性而無法獲得專利授權(quán)。”對此，有讀者提問：如果武漢病毒所在專利申請后補充相關(guān)實驗數(shù)據(jù)呢？這確實是一個很好的問題。我當(dāng)時的回復(fù)是：武漢病毒所可以采取優(yōu)先權(quán)的方式，即以在先申請為優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)，在申請日起一年內(nèi)補充實驗數(shù)據(jù)重新遞交專利申請。隨即，又有讀者發(fā)問：如果在答復(fù)審查意見中補充實驗數(shù)據(jù)是否可以？這就引發(fā)了近年來醫(yī)藥界爭議比較大的一個問題：醫(yī)藥專利審查程序（包括實審、復(fù)審、無效）中的補充實驗數(shù)據(jù)問題。

2020年1月15日，中美雙方正式簽署的《中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議》中關(guān)于藥品相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)中，就提到了補充數(shù)據(jù)問題。本文主要對《中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議》中補充數(shù)據(jù)規(guī)則改變進行分析探討。

一、《中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議》補充數(shù)據(jù)規(guī)則解讀

《中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議》第1.10條 考慮補充數(shù)據(jù)：國內(nèi)應(yīng)允許藥品專利申請人在專利審查程序、專利復(fù)審程序和司法程序中，依靠補充數(shù)據(jù)來滿足可專利性的相關(guān)要求，包括對公開充分和創(chuàng)造性的要求。
 

本條款所涉的關(guān)于補充數(shù)據(jù)問題，是中美兩國多年來一直在交涉的重要議題。早在2013年發(fā)布的《關(guān)于加強中美經(jīng)濟關(guān)系的聯(lián)合情況說明》中，文本明確記載：“中方確認，中方的《專利審查指南》允許專利申請人在提交專利申請后提交額外的數(shù)據(jù)，《專利審查指南》適用《中華人民共和國立法法》第84條，確保藥品發(fā)明獲得專利保護。”本次中美第一階段經(jīng)貿(mào)協(xié)議再次將此項作為重要議題明文記載。那么，為何這一非常具體的技術(shù)和業(yè)務(wù)問題頻頻在兩國高層磋商中亮相？這就要從藥品專利的特點講起。

二、藥品專利的特點

首先，一般的發(fā)明比如機械發(fā)明，其技術(shù)效果一般可以通過技術(shù)方案本身即可獲知，并不必要以實驗證據(jù)來證明其效果。例如，增加或減少一個零部件，其對整個技術(shù)方案的影響，審查員可以根據(jù)該零部件的功能較為準確地推斷。而藥品發(fā)明則大為不同，藥品的技術(shù)效果往往難以從藥品的分子結(jié)構(gòu)進行預(yù)測，必須借助于實驗數(shù)據(jù)加以證實。有時候結(jié)構(gòu)差異極小的物質(zhì)，療效卻會大相徑庭。極端的例子如二十世紀六十年代的“反應(yīng)停”事件，該藥品(沙利度胺，halidomide,N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺，俗稱“反應(yīng)?！?的R（+）構(gòu)型具有對妊娠期婦女的鎮(zhèn)靜止吐作用，但與其分子結(jié)構(gòu)完全相同僅一個手性原子構(gòu)型不同的S（-）構(gòu)型則導(dǎo)致歐洲1.2萬嬰兒致殘，釀成藥物史上最嚴重的不良反應(yīng)事件。
 

其次，很多藥物從最初的理論方向出發(fā)，并不是一款成功的藥物，但是在臨床過程中卻發(fā)現(xiàn)了新的適應(yīng)癥，而被授予專利。如人們所熟知的萬艾可，其最初研發(fā)的目的是為了治療心絞痛，但是效果不佳，之后用于治療勃起功能障礙異常成功。還有重磅藥普瑞巴林，最初的研發(fā)目的是作為一種抑制神經(jīng)傳質(zhì)的抑制劑，同樣效果不佳，但是在臨床過程中發(fā)現(xiàn)了其在緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變和帶狀皰疹后神經(jīng)痛的作用，成為目前世界上最暢銷的鎮(zhèn)痛藥。
 

另外，衡量藥品創(chuàng)造性的指標非常豐富，不單單有新的適應(yīng)癥。到針對適應(yīng)癥提供更有優(yōu)勢的治療效果，例如更高的活性、更低的毒性、更合理的控釋速度、更方便的給藥途徑等都可被視為具有創(chuàng)造性。甚至藥品的儲存穩(wěn)定性、易加工性等特點也被視為藥品專利應(yīng)予考慮和接受的技術(shù)效果。

 
綜上，藥品專利的實驗數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出了與其他技術(shù)領(lǐng)域不同的特點。藥品專利涉及化學(xué)、生物醫(yī)藥領(lǐng)域，屬于實驗學(xué)科，與其它技術(shù)領(lǐng)域相比存在明顯區(qū)別，其撰寫也存在特殊之處?；瘜W(xué)、生物醫(yī)藥發(fā)明是否能夠?qū)嵤?，往往難以預(yù)測，必須借助于實驗結(jié)果加以證實才能確認。

三、美國與中國的補充數(shù)據(jù)規(guī)則之比較

美國原研藥的研發(fā)能力強，因此對待藥品專利的補充數(shù)據(jù)比較寬容。美國專利法對于說明書的書面描述的檢驗標準，其要求確定附加材料是否在原始申請中公開，確保發(fā)明人不能通過把后來的技術(shù)改進加入到在先提交的申請中而不適當(dāng)?shù)財U大其專利范圍。但是實務(wù)中僅限于限制補充技術(shù)方案本身，而非拒絕提供用于證明效果的實驗數(shù)據(jù)。根據(jù)美國專利權(quán)糾紛的判例來看，美國的法院認為，并無法律規(guī)定，在專利申請?zhí)岢鲋鞍l(fā)明的屬性或效果應(yīng)完全知曉，或者專利申請中應(yīng)包含發(fā)明研究的所有內(nèi)容，為應(yīng)對訴訟而在專利授權(quán)之后得到的證明預(yù)料不到的結(jié)果的證據(jù)不能排除在考慮之外，因為專利申請的時候并不總是對發(fā)明有全方位的發(fā)現(xiàn)。如果預(yù)料不到的技術(shù)效果可以從專利文件公開的方法隱含得出，或者與預(yù)期用途具有緊密的聯(lián)系時，申請日后提交的實驗中的證據(jù)應(yīng)當(dāng)考慮。

 
而我國原研藥研發(fā)能力較弱，因此對于藥品專利申請的補充數(shù)據(jù)要求更嚴格。雖然2017年我國對《專利審查指南》進行了修改，將“申請日之后補交的實施例和實驗數(shù)據(jù)不予考慮”修改為“對于申請日之后補交的實驗數(shù)據(jù)，審查員應(yīng)當(dāng)予以審查。補交實驗數(shù)據(jù)所證明的技術(shù)效果應(yīng)當(dāng)是所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠從專利申請公開的內(nèi)容中得到的”。在實踐中，我國對“從專利申請公開的內(nèi)容中得到”的判定以“直接得到”為準，而非美國的“隱含得出”。這在很多藥品專利的無效、訴訟案例中都有印證。

例如，諾華重磅心衰藥物的國內(nèi)專利無效案：

請求人戴錦良就專利權(quán)人瑞士諾華公司（下稱諾華公司）的發(fā)明專利（專利號：ZL201110029600.7）提出的無效宣告請求案，該案在審理過程中專利權(quán)人提交了組合物具有協(xié)同作用的實驗數(shù)據(jù)，復(fù)審委以補交的實驗數(shù)據(jù)證明了原申請中預(yù)料不到的技術(shù)效果，不能從原始申請文件中得到，因此不予接受。

 
又如，最高院公開宣判的武田藥品專利無效案：

該案涉及專利名稱為“用于治療糖尿病的藥物組合物”的發(fā)明專利，專利號為ZL96111063.5。該案的爭議焦點是申請日后補充的實驗數(shù)據(jù)能否被采信。該案在無效過程中，涉及一個關(guān)鍵性證據(jù)，即武田藥品提交的反證7，反證7包括兩份實驗報告。第一份實驗報告是證明吡格列酮與格列美脲聯(lián)用具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。該實驗報告是在涉案專利的審查過程中，專利權(quán)人在答復(fù)第三次審查意見通知書時提交。第二份實驗報告是證明吡格列酮和格列美脲的聯(lián)用與其它格列酮類化合物和格列美脲的聯(lián)用相比，具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。該實驗報告是在涉案專利相應(yīng)的第EP01203170.4號歐洲專利申請的審查過程中，提交給歐洲專利局的文件。專利權(quán)人武田藥品意欲通過反證7來證明發(fā)明取得了意料不到的技術(shù)效果，從而爭辯發(fā)明具有創(chuàng)造性。然而上述理由并沒有得到專利復(fù)審委和一審、二審法院的支持，反證7未被采信。

 
最高院的觀點：從本專利審查檔案來看，并無證據(jù)證明審查員是因為接受了反證7的試驗數(shù)據(jù)而作出了授權(quán)決定。從歐洲同族專利審查檔案來看，也無證據(jù)證明歐洲專利局接受和認可了反證7的實驗數(shù)據(jù)。況且，根據(jù)專利制度的地域性原則，他國的專利審查實踐對我國沒有約束力。武田藥品提供反證7欲證明吡格列酮與格列美脲的聯(lián)合用藥方案相對于單獨用藥方案以及其他聯(lián)合用藥方案均取得了意料不到的降血糖效果。但是，本專利說明書僅通過吡格列酮與伏格列波糖聯(lián)用以及吡格列酮與優(yōu)降糖聯(lián)用的實驗結(jié)果，證明胰島素敏感性增強劑與胰島素分泌增強劑聯(lián)用相對于其中一類藥物單獨用藥有更好的降血糖效果，并沒有提及各種不同的藥物聯(lián)用方案之間效果的優(yōu)劣。武田藥品工業(yè)株式會社提交實驗數(shù)據(jù)所要證明的技術(shù)效果是原始申請文件中未記載，也未證實的，不能以這樣的實驗數(shù)據(jù)作為評價專利創(chuàng)造性的依據(jù)。

 
近年來醫(yī)藥領(lǐng)域的專利無效案件數(shù)量顯著增多，通過統(tǒng)計分析以恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、中信國健為代表的國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)的專利無效和無效后進入行政訴訟程序的案件情況，排名前10的無效宣告請求人和無效宣告對應(yīng)的專利權(quán)人如下：

從無效成功率來看，全部無效的案子占54%；部分無效和權(quán)利要求修改后部分無效的案子占30%；維持有效和權(quán)利要求修改后維持有效的案子占16%。以上統(tǒng)計數(shù)據(jù)來源：“同寫意”公眾號，原文名稱：“提出無效一個醫(yī)藥專利7.4個月就有決定且成功率超過50%”。
 

從上述案例可以看出，目前我國對于申請日后補充實驗數(shù)據(jù)的規(guī)則以“直接得到”為準，較美國的“隱含得出”規(guī)則更嚴格。在國內(nèi)，醫(yī)藥專利無效成功率高的很大一個原因在于補充實驗數(shù)據(jù)規(guī)則偏嚴格，因此也造成原研藥與仿制藥專利大戰(zhàn)屢遭阻擊。美國依然認為2017年我國對《專利審查指南》這一適應(yīng)性修改力度不夠，因而成為中美貿(mào)易戰(zhàn)中交火的議題之一。

四、《中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議》中補充實驗數(shù)據(jù)規(guī)則的改變對國內(nèi)藥企專利布局的影響

1、對原研藥企和仿制藥企的影響

《中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議》中約定的補充實驗數(shù)據(jù)規(guī)則，偏向美國專利法的“隱含得出”規(guī)則，更有利于原研藥的專利布局。對于仿制藥企而言，以后要挑戰(zhàn)（無效）原研藥專利，難度必然會增加。

2、促進國內(nèi)藥企開發(fā)創(chuàng)新藥

眾所周知，國內(nèi)是一個仿制藥大國，近兩年開啟的仿制藥一致性評價則被業(yè)內(nèi)人士稱為補“歷史欠賬”，而通過仿制藥一致性評價從而達到原研水平的藥品才能入圍國家?guī)Я坎少徠贩N。未來仿制藥長期價格或仍將快速向下，一部分沒有競爭力的仿制藥必將被藥企淘汰。在這一背景下，仿制藥的“高毛利”時代即將結(jié)束，沒有技術(shù)壁壘的普通仿制藥將逐步回歸制造業(yè)利潤水平，而創(chuàng)新藥將迎來快速發(fā)展期。

 
筆者認為，《中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議》的補充實驗數(shù)據(jù)規(guī)則改變，會倒逼國內(nèi)藥企開發(fā)創(chuàng)新藥，加速促進國內(nèi)藥企開發(fā)創(chuàng)新藥的進程。

 
放眼全球醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，“國內(nèi)”是決不能忽視的關(guān)鍵詞，國內(nèi)這些年在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的成就令人矚目，全球醫(yī)藥市場增速加快，新興市場領(lǐng)軍新的增長；國內(nèi)外藥審提速，國內(nèi)企業(yè)迅速跟進FDA新批藥物；國際多中心臨床加快推開，國內(nèi)制藥巨頭持續(xù)加碼藥物研發(fā)投入，國內(nèi)已成為亞洲的新藥研發(fā)國。在國家出臺一系列鼓勵藥品創(chuàng)新的政策，加大對創(chuàng)新藥的支持力度的情況下，創(chuàng)新藥研發(fā)對于國內(nèi)藥企而言仍會是極大的發(fā)展機遇。

3、師夷之長技以制夷

國內(nèi)藥企應(yīng)當(dāng)學(xué)習(xí)國外原研藥企業(yè)專利布局的成功經(jīng)驗，從多維度出發(fā)構(gòu)建自身的專利壁壘。例如，吉利德公司有關(guān)“瑞德西韋”藥物的專利布局策略，就值得國內(nèi)藥企借鑒和學(xué)習(xí)。
 

分析一下吉利德有關(guān)“瑞德西韋”藥物的專利就會發(fā)現(xiàn)，吉利德確實已經(jīng)對化合物擁有較完備的全球?qū)＠Ｗo。吉利德公司針對瑞德西韋類似相關(guān)藥物和針對病毒的治療方法早就申請了PCT專利進行了全球?qū)＠季?，該PCT專利PCT/US2011/045102 于2011年7月22日申請，有57項同族專利申請,其中進入中國國家階段的專利CN2011800357761“用于治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”于2015年11月25日授權(quán)，目前該專利處于有效維持狀態(tài)。該專利的化合物結(jié)構(gòu)使用馬庫什撰寫方式，保護范圍較寬，在治療用途上也進行了比較上位的概括。此外，吉利德已經(jīng)將瑞德西韋用于治療冠狀病毒的用途申請了專利，專利申請?zhí)枮镃N2016800667968，發(fā)明名稱為：治療沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒感染的方法。

圖片來源：http://www.wxshineip.cn/news/baike216.html

這讓我們意識到正是由于吉利德申請的上述在先專利，對于武漢病毒研究所的專利授權(quán)帶來了不小的威脅。從競爭時機的角度來看，由于吉利德重視知識產(chǎn)權(quán)，及時把握布局時機，壓縮了競爭對手進入市場的空間。這對于國內(nèi)藥企在系統(tǒng)性的專利布局思路上有啟發(fā)和借鑒意義。

4、天下武功唯快不破

《中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議》中補充實驗數(shù)據(jù)規(guī)則的改變意味著補充實驗數(shù)據(jù)的條件和要求放寬，給我們藥企釋放了一個信號:當(dāng)我們有了初步的實驗數(shù)據(jù)能證明物質(zhì)具有一定的治療效果，應(yīng)當(dāng)盡早把握專利申請時機，盡快確定申請日(優(yōu)先權(quán)日)，并在后續(xù)進行實驗數(shù)據(jù)的完善和補充。

醫(yī)藥行業(yè)，創(chuàng)新成必然趨勢，賽道擁堵加劇。資料顯示，目前國內(nèi)已知仍有在研PD-(L)1產(chǎn)品的企業(yè)有100多家，其中包括復(fù)宏漢霖、百濟神州等知名創(chuàng)新藥企。實際上不止賽道擁堵，研發(fā)也過于趨同。未來兩年預(yù)計將會有10余款PD-(L)1抗體在國內(nèi)獲批或是申請上市，拿研發(fā)火熱的PD-1來說，目前已經(jīng)批了三家，后面還有30多家排隊。藥企想在激烈的競爭中脫穎而出，加快創(chuàng)新速度、及時進行專利布局無疑是最有效的策略。

5、農(nóng)村包圍城市——仿制藥專利布局策略

對于仿制藥而言，可以從外圍專利布局作為突破口，采用農(nóng)村包圍城市的專利布局策略。具體來說，可以從制備工藝、藥用輔料選擇、新劑型、藥物聯(lián)用（組合物）等方面進行突破，尋找原研藥布局中的漏網(wǎng)之魚，破壞強勢競爭對手的專利布局策略，通過這些專利，以換取競爭對手的交叉許可。

6、全球化專利網(wǎng)策略——創(chuàng)新藥專利布局策略

對于創(chuàng)新藥而言，特別是重磅炸彈創(chuàng)新藥，除了化合物核心專利布局，還應(yīng)從中間體、產(chǎn)品、組合物、制備方法、晶體等不同角度進行系列專利布局，在其他競爭對手尚未反應(yīng)過來時布下一張既有深度又有廣度的專利網(wǎng)。以阻絕競爭者的進入，對于強行侵入技術(shù)領(lǐng)域者，可以通過專利訴訟讓競爭者付出慘痛代價。

 
除此之外，對創(chuàng)新藥還應(yīng)進行全球?qū)＠季?，海外國家的選擇要考慮申請地是否是目標市場及潛在市場，此處市場包含產(chǎn)品銷售地以及技術(shù)輸出的目標國?！吨忻澜?jīng)貿(mào)協(xié)議》簽訂意味著全球化是不可阻擋的歷史潮流，是全球市場經(jīng)濟發(fā)展、技術(shù)進步和產(chǎn)業(yè)價值鏈重塑的結(jié)果，具有客觀規(guī)律的必然性。要想在全球化中受益，就要內(nèi)修自身做好自己，讓知識產(chǎn)權(quán)成為中國藥企走出去的核心競爭力。

五、結(jié)語

隨著全球經(jīng)濟一體化，知識產(chǎn)權(quán)在國際經(jīng)濟貿(mào)易中發(fā)揮著越來越重要的作用。筆者認為，《中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議》中補充實驗數(shù)據(jù)規(guī)則的改變將對國內(nèi)藥企知識產(chǎn)權(quán)的規(guī)劃和布局帶來一定影響。未來，《專利法》和《專利審查指南》將對應(yīng)做出怎樣的修改，我們拭目以待。但不管何時修改，何時正式執(zhí)行，《中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議》中補充實驗數(shù)據(jù)規(guī)則的相關(guān)規(guī)定已經(jīng)給了我們一個明確的發(fā)展方向和趨勢，這是勢不可擋的，不過是或早或遲而已。建議國內(nèi)藥企盡早做好準備，來迎接未來的挑戰(zhàn)和機遇。

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：王函 合伙人  王則周 律師 匯業(yè)律師事務(wù)所

編輯：IPRdaily王穎          校對：IPRdaily縱橫君

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