保護(hù)專利藥 HIV用藥TAF上市時(shí)間受爭議

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專利藥物的保護(hù)尤為重要，一個(gè)重磅炸彈藥物專利藥為制藥公司帶來的利潤不可估量，但是專利保護(hù)下的高藥價(jià)也讓制藥公司近年遭受的指責(zé)越來越多，美國議會(huì)甚至專門召開聽證會(huì)就美國藥品支出增長12%這一情況展開調(diào)查。

Gilead之所以能成長為全球生物制藥巨頭也正是因?yàn)槌晒﹂_發(fā)了30000萬美元/年的抗艾滋病藥物替諾福韋酯，并陸續(xù)推出5種含有這種成分的艾滋病新藥。迄今為止，全球服用過替諾福韋的患者大約為900萬人，美國大約有62.7萬人，其中80%是HIV感染患者。

在替諾福韋艾拉酚胺（TAF）上市之前，華爾街分析師曾預(yù)測(cè)Gilead的艾滋病業(yè)務(wù)收入將在2018年替諾福韋專利保護(hù)到期后開始下滑，但是含有TAF的3種艾滋病新藥上市讓分析師再次調(diào)高了對(duì)Gilead的收入預(yù)期。

TAF上市時(shí)間的爭議

替諾福韋在上世紀(jì)80年代被歐洲的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)還是小型生物科技公司的Gilead買下了替諾福韋的開發(fā)權(quán)利并在之后發(fā)現(xiàn)其具有抗HIV病毒的作用。不過替諾福韋最初是作為靜脈注射用藥開發(fā)，并沒有顯示出明顯的市場(chǎng)潛力，直到GSK的科學(xué)家將其開發(fā)成口服劑型并在2001年10月以Viread的商品名獲得了FDA的批準(zhǔn)。

Viread的上市距離首個(gè)有效的抗HIV-1感染藥物齊多夫定面世已有10多年的時(shí)間，艾滋病已經(jīng)不再是聞之色變的致死性疾病，但患者通常需要每天服用大把的藥物。Gilead之后基于替諾福韋先后推出了多種每日1次口服的多合一復(fù)合片劑（Truvada，Atripla，Stribild，Complera），逐步統(tǒng)治了HIV藥物市場(chǎng)。到2009年，Gilead的市值超過了另一制藥巨頭禮來，其70億美元銷售收入中80%都來自于包括替諾福韋在內(nèi)的艾滋病藥物。

實(shí)際上，Gilead的科學(xué)家一直在對(duì)替諾福韋進(jìn)行優(yōu)化，甚至在Viread上市的前夕還在研究如何降低其毒性。他們最終發(fā)現(xiàn)了替諾福韋的前藥——替諾福韋艾拉酚胺（TAF）。TAF的細(xì)胞滲透能力更強(qiáng)，因此可以在更小劑量下發(fā)揮與替諾福韋同等的藥效。根據(jù)2001年發(fā)表的一項(xiàng)動(dòng)物研究結(jié)果，Gilead的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)TAF的抗HIV活性是替諾福韋的1000倍以上，提示TAF在毒性方面具有更大的優(yōu)勢(shì)。

Gilead隨后在洛杉磯、紐約、費(fèi)城等地招募了30例HIV感染患者，開展了一項(xiàng)早期臨床研究，最終發(fā)現(xiàn)TAF在極低劑量下便具有強(qiáng)勁的抗病毒效力。

盡管獲得了上述積極結(jié)果，Gilead公司還是在2004年突然宣布中止TAF的研究項(xiàng)目，理由是“內(nèi)部業(yè)務(wù)評(píng)估的結(jié)果”，認(rèn)為TAF相比已經(jīng)獲得市場(chǎng)成功的Viread并不會(huì)有太大的優(yōu)勢(shì)。但顯而易見，Gilead在6年以后改變了當(dāng)初的看法。

2010年，Gilead執(zhí)行副總裁KevinYoung在一個(gè)投資人會(huì)議上宣布發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的新分子實(shí)體，其實(shí)并不新，正是TAF。自此以后，Gilead開始公開大力宣傳TAF之前的研究結(jié)果。

在2011年的醫(yī)學(xué)會(huì)議上，Gilead公開了2003年在斯坦福以及紐約和芝加哥的診所開展的研究結(jié)果，顯示TAF在劑量僅有Viread六分之一的情況下有更好的效果。2002年在洛杉磯患者中開展的研究則在2014年正式發(fā)表。TAF如今已經(jīng)作為Genvoya的成分之一在2015年11月5日獲得了FDA的批準(zhǔn)。

治療行動(dòng)小組（一個(gè)致力于消滅艾滋病毒以及幫助實(shí)現(xiàn)美國國民HIV-1感染防治戰(zhàn)略目標(biāo)的決策小組）的TimHorn也為此替艾滋病患者打抱不平稱：“Gilead原本可以讓HIV患者提前近10年免受替諾福韋的腎臟和骨骼毒性，但是Gilead在Viread接近專利到期時(shí)才重新啟動(dòng)TAF的研究，這絕不是因?yàn)镚ilead研發(fā)資源有限，而是因?yàn)镚ilead想獲得更長時(shí)間的市場(chǎng)獨(dú)占”。

Gilead的策略不僅使Viread在2018年專利保護(hù)到期前多賣了數(shù)十億美元，還使自身在全球艾滋病市場(chǎng)的統(tǒng)治地位延長了數(shù)年，極大地取悅了投資人，但也由此招致了患者及護(hù)理人員的譴責(zé)，甚至是法律訴訟，指控Gilead為了攫取更多利潤而故意推遲安全性更高的新藥的上市時(shí)間。

保護(hù)專利藥 HIV用藥TAF上市時(shí)間受爭議

替諾福韋遭遇安全警告

替諾福韋雖然相比之前上市的艾滋病藥物發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更低，但Gilead的早期動(dòng)物研究顯示替諾福韋會(huì)帶來腎臟和骨骼損傷。因此2001年FDA批準(zhǔn)替諾福韋上市時(shí)便要求Gilead開展上市后研究，進(jìn)一步評(píng)估其腎臟和骨骼毒性。

上市2年后，Gilead收到多起患者發(fā)生腎衰以及標(biāo)簽所示的其他腎臟疾病的報(bào)告。替諾福韋的藥品標(biāo)簽中同時(shí)還警示其相比其他艾滋病藥物有更高的骨質(zhì)流失的風(fēng)險(xiǎn)。

FDA曾兩次警告Gilead，稱其銷售代表違法向醫(yī)生和患者傳遞帶有誤導(dǎo)性的錯(cuò)誤信息，沒有真實(shí)反映替諾福韋藥品標(biāo)簽上的不良反應(yīng)等安全性信息。

FDA在2002年的警告信中指出：“在2001年12月舉辦的一個(gè)醫(yī)學(xué)會(huì)議上，Gilead展位上的一名銷售代表曾向參會(huì)人員宣傳稱替諾福韋沒有任何毒性，是絕對(duì)安全的。另一名Gilead銷售代表則將Viread描述成“神奇的藥物”。

在2003年7月的警告信中，F(xiàn)DA極罕見地要求Gilead重新培訓(xùn)其銷售人員，稱Gilead的銷售代表不斷傳遞錯(cuò)誤信息已經(jīng)對(duì)公共衛(wèi)生安全造成了嚴(yán)重危害。

有關(guān)腎臟衰竭和其他腎臟問題的嚴(yán)重不良事件報(bào)告也讓EMA提高了警惕，自2006年起，EMA要求Gilead提醒醫(yī)生監(jiān)測(cè)服用替諾福韋患者的腎功能水平。

根據(jù)2012年發(fā)表的一項(xiàng)大型研究的結(jié)果，舊金山加州大學(xué)的醫(yī)生分析了退伍軍人事務(wù)部超過10000例HIV感染患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)服用替諾福韋患者的慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)每年會(huì)增加33%。作為回應(yīng)，Gilead高層告訴華爾街日?qǐng)?bào)稱“這項(xiàng)研究夸大了部分風(fēng)險(xiǎn)”。

舊金山加州大學(xué)的MichaelShlipak醫(yī)生表示：“Gilead非常不情愿承認(rèn)替諾福韋具有腎毒性。但年輕的HIV患者很多，他們?cè)?0歲左右時(shí)的生活質(zhì)量就跟其他60歲的人一樣。骨骼損害對(duì)青少年危害巨大，因?yàn)樗麄兊墓趋肋€在發(fā)育中”。

Gilead遭受指控，被稱利欲熏心

今年年初，總部位于洛杉磯的AIDS醫(yī)療保健基金會(huì)（主要運(yùn)營專門針對(duì)艾滋病患者的診所和藥房）起訴Gilead，稱其故意推遲開發(fā)低毒版本的替諾福韋以達(dá)到操縱專利保護(hù)期的目的，并人為地使艾滋病藥物價(jià)格維持在高位運(yùn)行。該基金會(huì)負(fù)責(zé)為全球60萬艾滋病患者采購提供替諾福韋類藥物，它把Gilead的做法描述為“精心計(jì)算的反競(jìng)爭行為”，讓仿制藥遠(yuǎn)離市場(chǎng)。因此要求法庭判決Gilead的HIV新藥專利無效。

Genvoya（恩曲他濱/cobicistat/埃替拉韋/替諾福韋艾拉酚胺）中的化合物受到多重專利保護(hù)，最后一項(xiàng)專利的保護(hù)期甚至持續(xù)到2032年，屆時(shí)距離替諾福韋被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)超過40年。艾滋病患者美國艾滋病解放動(dòng)力聯(lián)盟（ACTUP）活動(dòng)家JamesKrellenstein認(rèn)為：“Gilead純粹是受利益驅(qū)動(dòng)才延遲開發(fā)毒性更低的TAF，這是令人震驚的不道德的行為”。

Gilead的代表律師則直接否認(rèn)該訴訟案的指控，稱Gilead并不承擔(dān)在某個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)研究、開發(fā)、申請(qǐng)或上市某個(gè)新藥的責(zé)任。

Gilead首席科學(xué)官NorbertBischofberger則回應(yīng)稱：“Gilead在2004年決定中止TAF的研究開發(fā)與Viread的專利保護(hù)期問題毫無關(guān)系，現(xiàn)在回過頭來說TAF更安全并指責(zé)Gilead沒有更早上市TAF是把事情過分簡單化了。Gilead當(dāng)時(shí)之所以停止TAF開發(fā)項(xiàng)目是因?yàn)樾枰谡厦敢种苿╅_發(fā)項(xiàng)目上投入更多資金。因?yàn)榉肰iread的老年HIV-1感染患者更容易發(fā)生腎臟和骨骼事件后，Gilead在看到這一醫(yī)療需求后才重新啟動(dòng)TAF的開發(fā)工作”。

在被醫(yī)生告知其骨密度疏松程度已經(jīng)像85歲的老婦人之前，SeanStrub一直在服用Gilead的抗病毒藥物Viread（替諾福韋酯）

藥企是否應(yīng)該及時(shí)公開研究結(jié)果？

醫(yī)學(xué)研究人員對(duì)“臨床研究結(jié)果是否應(yīng)該及時(shí)公布”這一問題爭執(zhí)已久，事實(shí)上，美國聯(lián)邦法律自2007開始便要求臨床研究結(jié)果應(yīng)該在研究完成后的12個(gè)月之內(nèi)向公眾披露。在被問到為何沒有更早披露TAF相關(guān)研究結(jié)果時(shí)，時(shí)任CEOBischofberger先生表示Gilead當(dāng)時(shí)對(duì)發(fā)表這些結(jié)果并不感興趣，因?yàn)樗麄冋丫ν度氲搅似渌滩∷幬镅芯宽?xiàng)目中。

紐約Aaron Diamond艾滋病研究中心的Martin Markowitz醫(yī)生當(dāng)時(shí)負(fù)責(zé)替Gilead招募早期臨床研究的患者，他回憶稱并未跟Gilead高層討論過何時(shí)發(fā)表相關(guān)研究結(jié)果的問題。他補(bǔ)充到：“當(dāng)時(shí)的艾滋病研究人員都把主要精力放在了發(fā)現(xiàn)新的抗艾藥物上，TAF的潛在優(yōu)勢(shì)并沒有引起過多注意”。

不過到了今天，Gilead的銷售代表恐怕再也不會(huì)忘記提醒醫(yī)生Viread的毒性問題，而且會(huì)勸說醫(yī)生處方Genvoya以及另外兩種剛剛獲批的艾滋病新藥Odefsey和Descovy。而且作為證據(jù)，銷售代表還會(huì)強(qiáng)調(diào)在頭對(duì)頭研究中Viread的腎臟和骨骼損害風(fēng)險(xiǎn)更高。

來源：中國制藥網(wǎng)

編輯：IPRdaily王夢(mèng)婷