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來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
作者：陳婧莘 醫(yī)智藥慧
原標(biāo)題：Remdesivir（瑞德西韋）的前世今生
2020年2月1日，權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了一篇論文，詳細(xì)介紹了美國(guó)首例，也是世界首例成功使用remdesivir逆轉(zhuǎn)新冠病毒（2019-nCoV）肺部損傷的案例。這個(gè)案例就提示了一種可能的“特效藥”。
新冠肺炎爆發(fā)以來，確診人數(shù)和死亡人數(shù)的增長(zhǎng)速度觸目驚心，據(jù)人民日?qǐng)?bào)報(bào)道，截至2月3日24時(shí)，累計(jì)確診20438例，死亡病例425例，重癥病例2788例1，人們一直放不下一個(gè)問題：“什么時(shí)候有特效藥？”
2020年2月1日，權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表了一篇論文，詳細(xì)介紹了美國(guó)首例，也是世界首例成功使用remdesivir（瑞德西韋，又譯倫地西韋）逆轉(zhuǎn)新冠病毒（2019-nCoV）肺部損傷的案例。這個(gè)案例就提示了一種可能的“特效藥”。
對(duì)于目前苦苦與新冠病毒疫情斗爭(zhēng)的一線醫(yī)務(wù)工作者、大量在生死邊緣徘徊的危重患者、許多病情快速進(jìn)展的中重癥患者、以及處于焦慮中的廣大華夏兒女來講，這無疑是這幾天一片愁云慘霧中寥寥無幾的好消息，因此消息一出來就刷爆了朋友圈和微博，各家媒體也都競(jìng)相進(jìn)行了快速的跟進(jìn)。
不過由于目前的治愈僅為個(gè)例，且remdesivir目前尚未在任何國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市，其安全性和有效性也未被證實(shí)，再加上以往的臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥都是埃博拉病毒感染，在真的大規(guī)模推廣應(yīng)用于臨床治療新冠肺炎前，remdesivir可能還有很長(zhǎng)的路要走，包括在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試其對(duì)2019-nCoV的抑制作用，以及盡快完成經(jīng)過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的人體臨床試驗(yàn)。同時(shí)，對(duì)其臨床真實(shí)效果，我們還需抱有謹(jǐn)慎、客觀的態(tài)度。
令人欣慰的是，remdesivir在2020年2月3日開始在中國(guó)開展三期臨床研究，由中日友好醫(yī)院曹彬教授牽頭，進(jìn)行針對(duì)270個(gè)輕/中癥新冠肺炎成人患者的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，用于驗(yàn)證其有效性和安全性，預(yù)計(jì)在2020年4月27日結(jié)束，此試驗(yàn)在ClinicalTrials的注冊(cè)號(hào)為NCT042526642。
另外，2月2日remdesivir的制造商Gilead Sciences（吉利德科學(xué)）與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所也聯(lián)合申報(bào)了臨床申請(qǐng)，已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，受理號(hào)為JXHL20000193。
Remdesivir其藥現(xiàn)況-安全性、對(duì)于治療CoV在病毒、細(xì)胞、動(dòng)物水平更好的試驗(yàn)證據(jù)
Gilead（吉利德）是一家專注于抗病毒治療，以抗病毒藥物而聞名于世的生物制藥公司，在過去的20年里，Gilead先后上市了多種抗HIV和HCV（丙肝）藥物，在HIV市場(chǎng)是當(dāng)之無愧的引領(lǐng)者，在HCV治療領(lǐng)域也保有絕對(duì)的統(tǒng)治地位，抗流感病毒藥物“達(dá)菲”也出自Gilead之手4。
Remdesivir代號(hào)GS-5734，由Gilead開發(fā)用于埃博拉病毒（Ebola virus）和馬爾堡病毒（Marburg virus）的感染治療，是一種新型核苷酸類似物前藥，屬于病毒蛋白抑制劑，靶點(diǎn)為RdRp蛋白，此蛋白為依賴于RNA的RNA合成酶，對(duì)于埃博拉病毒在人體細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制繁殖至關(guān)重要。Remdesivir可以在體內(nèi)三磷酸化，作為病毒RdRp的底物摻入到到病毒新合成的RNA鏈中，進(jìn)而中斷病毒基因組的合成，從而達(dá)到抑制病毒的作用。
Remdesivir結(jié)構(gòu)式，來源Meodipt [Public domain]
在體外試驗(yàn)中，remdesivir對(duì)多種病毒有抑制作用，包括埃博拉病毒、冠狀病毒、丙肝病毒、HIV病毒等。由于埃博拉病毒前幾年的爆發(fā)，Gilead選擇針對(duì)埃博拉病毒開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但I(xiàn)I期臨床的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不理想，相比對(duì)照的兩個(gè)單抗藥物，受試的死亡率明顯較高（ClinicalTrials : NCT03719586 / NCT03719586 / NCT03719586)。
不過，至少這些臨床試驗(yàn)證明了remdesivir的安全性是可以接受的：病人可以耐受，且在接受治療的4周時(shí)間內(nèi)副作用溫和，一項(xiàng)報(bào)道中，175個(gè)病人中僅有一個(gè)出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，還不能確認(rèn)是由藥物導(dǎo)致；由此奠定了將remdesivir用于其他臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)。
對(duì)于病毒株：Gilead在remdesivir用于冠狀病毒感染治療方面進(jìn)行了一定的研究，發(fā)現(xiàn)該藥物對(duì)多種人類和動(dòng)物的冠狀病毒株（包括HCoV-NL63、Bat-CoV HKU3, Bat-CoV SHC014、 Bat-CoV WIV1和Bat-CoV HKU5等等）都有體外抑制效果。在人氣道上皮細(xì)胞的體外原代培養(yǎng)中，可以看到劑量依賴的抑制病毒增值，其中對(duì)SARS-CoV的IC50 是0.069μM，對(duì)MERS-CoV的IC50是0.074 μM5,6?？梢娖湓谳^低濃度下可以實(shí)現(xiàn)很好的針對(duì)冠狀病毒的體外抑制效果，有潛力作為冠狀病毒的廣譜抑制劑進(jìn)行使用。
Remdesivir對(duì)多種冠狀病毒的體外抑制效果5
對(duì)于呼吸道細(xì)胞模型：在使用液-氣雙相的人原代支氣管細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境、模擬人的呼吸道建立的呼吸道細(xì)胞模型（HAE）中，remdesivir對(duì)SARS-CoV和MERS-CoV的抑制效果也十分顯著5,6。
HAE中remdesivir對(duì)SARS-CoV和MERS-CoV的抑制效果5
對(duì)于小鼠：研究人員還發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型上提前一天進(jìn)行remdesivir給藥，之后再感染SARS-CoV，可以保護(hù)小鼠免受SARS-CoV攻擊，具有一定的預(yù)防作用。在治療方面，如果先使小鼠感染SARS-CoV，之后再進(jìn)行remdesivir給藥，則可以減輕小鼠的患病癥狀5,6。
病毒對(duì)remdesivir的耐藥性：一項(xiàng)關(guān)于冠狀病毒針對(duì)remdesivir的易感性的研究還提示了關(guān)于病毒耐藥性的信息6。研究鑒定出在編碼病毒RdRp的NSP12基因上可發(fā)生病毒逃逸突變，當(dāng)冠狀病毒NSP12基因出現(xiàn)F476L和V553L突變時(shí)，雖然冠狀病毒會(huì)降低對(duì)remdesivir的敏感性，但帶有這種突變的病毒在體內(nèi)的復(fù)制效率也隨之降低了6,7。
冠狀病毒逃逸突變7
Remdesivir vs 利巴韋林：利巴韋林，作為第一代的冠狀病毒RdRp抑制劑，在治療冠狀病毒感染中整合進(jìn)病毒RNA的時(shí)候，會(huì)被冠狀病毒的糾錯(cuò)核糖核酸外切酶ExoN“發(fā)現(xiàn)”并給切出來。但是經(jīng)過化學(xué)修飾的remdesivir對(duì)ExoN有抗性，不會(huì)被ExoN剪切出病毒RNA，因此remdesivir比起其他核酸類藥物，治療冠狀病毒的療效更加顯著8。進(jìn)一步地，出于不會(huì)被ExoN修復(fù)的原因，remdesivir不需要像利巴韋林那樣高劑量使用，副作用還可減輕9。
Remdesivir vs克力芝：還有一個(gè)對(duì)于目前的新冠肺炎重癥治療十分有參考價(jià)值的信息是，在一項(xiàng)針對(duì)MERS-CoV病毒的療效研究中，remdesivir表現(xiàn)出了相比克立芝（lopinavir/ ritonavir）更優(yōu)秀的效果10。更為可喜的是，remdesivir可以抑制肺部損傷，起到保護(hù)肺的作用，而根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)克立芝是做不到這一點(diǎn)的。
Remdesivir可抑制病毒復(fù)制及肺部損傷11
以上試驗(yàn)結(jié)果說明，對(duì)于顯著發(fā)生肺部損傷的新冠肺炎患者來說，remdesivir無疑是一個(gè)逆轉(zhuǎn)病情的希望。
Remdesivir的“前世”—其母藥GS-441524
Gilead對(duì)于Remdesivir的研究并不是一蹴而就的。在2006年，Gilead報(bào)道了一系列的抗SARS冠狀病毒藥物，其中有一代號(hào)為39的化合物，藥物活性不夠強(qiáng)、還具有很強(qiáng)的毒性；2012年時(shí)，Gilead發(fā)表了關(guān)鍵化合物GS-441524的相關(guān)報(bào)道，GS-441524顯示了廣泛的抗病毒活性，針對(duì)HCV、DENV、甲型流感、人流感以及SARS-CoV均有效果。目前，GS-441524已經(jīng)作為治療貓傳染性腹膜炎的藥物上市。貓傳染性腹膜炎具有約95%的致死率，其致病原為貓冠狀病毒，GS-441524的治療效果非常顯著8。
我們現(xiàn)在所關(guān)注的remdesivir（GS-5734）就是由GS-441524磷酸化而來，其在針對(duì)一種鼠冠狀病毒MHV的實(shí)驗(yàn)中體現(xiàn)出了更強(qiáng)的體外活性（EC50 0.03 μM），更好的細(xì)胞滲透性，同時(shí)能更有效地代謝成為活性三磷酸核苷，因此Gilead對(duì)其進(jìn)行了全方位的研究，并推進(jìn)了remdesivir的人體臨床試驗(yàn)7,8。
Remdesivir逐步優(yōu)化的過程，來自Gilead8
Remdesivir的“今生”—其專利布局
Gilead針對(duì)remdesivir的研發(fā)進(jìn)行了大量的投入，抱有很高的期望，作為專利布局經(jīng)驗(yàn)豐富的生物醫(yī)藥企業(yè)，其對(duì)于remdesivir也進(jìn)行了全面的專利保護(hù)。
（一）針對(duì)remdesivir：
在incoPat數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，根據(jù)我們目前能夠定位到的專利，有125件與remdesivir相關(guān)程度較高，屬于36個(gè)專利族。由于時(shí)間緊張，可能還有其他相關(guān)專利未被包括，歡迎廣大讀者進(jìn)行補(bǔ)充12。
這些專利的申請(qǐng)日橫跨2011-2019年，可以明顯看出Gilead在持續(xù)圍繞remdesivir的研發(fā)進(jìn)行專利布局。目前定位到的專利中，申請(qǐng)于2015年的數(shù)量最多，達(dá)到了42件，來自8個(gè)專利族12。
Gilead針對(duì)remdesivir相關(guān)專利的布局地域極其廣泛，涉及了41個(gè)國(guó)家、地區(qū)或?qū)＠M織，包括5件PCT申請(qǐng)（WO）、4件歐專局申請(qǐng)（EP）、1件歐亞專利組織申請(qǐng)（EA）以及1件非洲區(qū)域知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織申請(qǐng)（ARIPO）。除各藥企傳統(tǒng)會(huì)進(jìn)行布局的中國(guó)、美國(guó)、歐洲主要國(guó)家、日本、韓國(guó)、澳大利亞、加拿大，以及新西蘭、新加坡、印度、墨西哥等國(guó)外，還在古巴、智利、秘魯、越南、菲律賓、黑山、薩爾瓦多、摩爾多瓦等國(guó)家進(jìn)行了布局。
Remdesivir相關(guān)專利族之一的布局地區(qū)示意
所有定位到的專利中，目前得到授權(quán)且處于有效狀態(tài)的專利共有23件，分布在美國(guó)（5件）、新西蘭（3件）、韓國(guó)（3件）、中國(guó)（2件）、歐洲專利局（2件）、以及澳大利亞（2件）。
所有國(guó)家或地區(qū)中，Gilead在美國(guó)的布局?jǐn)?shù)量最多，布局角度也最為多樣化。以US專利為代表來看，Gilead圍繞remdesivir的布局請(qǐng)求保護(hù)的內(nèi)容包括：
· 化合物結(jié)構(gòu)及化合物的治療用途
如US10065958B2
US10251898B2
US9949994B2
US9724360B2等
· 制備方法
US20160122356A1
· 化合物晶形
US20180346504A1
· 組合物
US20190083525A1
目前定位到的Remdesivir相關(guān)程度較高的專利中，布局最早的專利族申請(qǐng)自2011年7月，保護(hù)用于治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物。這個(gè)專利族中大部分專利申請(qǐng)于2011年7月，2012、2013、2015、2016、2017、2019都各有少量后續(xù)申請(qǐng)。此專利族起源于美國(guó)專利US61366609P0，PCT專利為WO2012012776A1。
這個(gè)專利族中有兩件中國(guó)專利，均已經(jīng)得到授權(quán)，公開號(hào)為CN103052631B和CN105343098B，標(biāo)題都是“用于治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”，這兩件專利為同一個(gè)母案的分案申請(qǐng)。
保護(hù)范圍包括了remdesivir的是專利CN103052631B，這件專利有26個(gè)權(quán)利要求，包括三個(gè)獨(dú)立權(quán)利要求1、18和23。
獨(dú)立權(quán)利要求1保護(hù)了用于治療副黏病毒科病毒感染的化合物結(jié)構(gòu)，給出了化合物通式?？梢钥吹紾S-441524及remdesivir的結(jié)構(gòu)均被此化合物通式所覆蓋。權(quán)1具體如下：
權(quán)利要求18則直接保護(hù)了remdesivir的化合物結(jié)構(gòu)：
權(quán)利要求23則是保護(hù)了含有remdesivir的藥物組合物:
由于是同一個(gè)母案的分案，CN105343098B的保護(hù)范圍和CN103052631B十分相似，區(qū)別在于CN105343098B的權(quán)1中所保護(hù)的化合物通式在R2的位置選用的是鹵素，并且沒有對(duì)R6中的(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基的非末端碳原子、以及(C2-C8)炔基的取代進(jìn)行限定。
因此，CN105343098B的保護(hù)范圍中，包括了如下可以看作remdesivir的衍生物的化合物、其組合物、及其用于治療副黏病毒科病毒感染的用途。
隨后，在2015年10月，Gilead有一個(gè)新的專利族申請(qǐng)，保護(hù)治療絲狀病毒科病毒感染的方法以及制備核糖核苷的方法，這個(gè)專利族同樣直到2019年還有后續(xù)申請(qǐng)。此專利族起源于美國(guó)專利US62072331P0和US62105619P0，PCT專利為WO2016069825A1、WO2016069826A1、和WO2016069827A1。
這個(gè)專利族在中國(guó)也有兩件申請(qǐng)：CN107073005A-治療絲狀病毒科病毒感染的方法，CN107074902A-制備核糖核苷的方法。這兩件專利均處于審中狀態(tài)。
CN107073005請(qǐng)求保護(hù)了化合物、治療方法、以及藥物組合物；共有24個(gè)權(quán)利要求，其中3個(gè)為獨(dú)立權(quán)利要求（1、16和18）。和前一個(gè)專利族類似，權(quán)利要求1同樣采用了馬庫什撰寫方式、請(qǐng)求保護(hù)覆蓋GS-441524及remdesivir之結(jié)構(gòu)的化合物通式，請(qǐng)求保護(hù)的用途則是用于治療絲狀病毒科感染，截取部分內(nèi)容展示:
（省略其它結(jié)構(gòu)限定）。
權(quán)利要求16-18直接保護(hù)了remdesivir的化合物結(jié)構(gòu)及其異構(gòu)體、鹽或水合物、以及含有remdesivir的藥物組合物：
（省略多個(gè)化合物結(jié)構(gòu)）
CN107074902請(qǐng)求保護(hù)了制備化合物及組合物的方法，即是說，其請(qǐng)求保護(hù)了remdesivir的制備方法；此專利共有42個(gè)權(quán)利要求，包括10個(gè)獨(dú)立權(quán)利要求1、5、10、13、16、19、22、30、40、42。其權(quán)利要求1如下：
直接和remdesivir相關(guān)的權(quán)利要求為30和38：
（二）針對(duì)remdesivir治療冠狀病毒
相信看完上面的內(nèi)容，一定有讀者想問：Gilead有沒有申請(qǐng)冠狀病毒感染治療相關(guān)的專利呢？答案是肯定的。
Gilead在權(quán)利要求中保護(hù)針對(duì)冠狀病毒感染進(jìn)行治療的專利共有23件，屬于7個(gè)簡(jiǎn)單專利同族。這些專利基本分為三類：一類是治療人沙粒病毒科和人冠狀病毒科病毒感染的方法；一類是治療貓冠狀病毒科病毒感染的方法；一類是針對(duì)黃病毒科病毒的大環(huán)抑制劑（可用于冠狀病毒科病毒感染）。這三類專利中，前兩類都和remdesivir及其母藥GS-441524相關(guān)。
第一類專利僅有一個(gè)專利族，包括WO申請(qǐng)、EP申請(qǐng)和EA申請(qǐng)，布局區(qū)域包括美國(guó)、中國(guó)（包括中國(guó)大陸和臺(tái)灣）、加拿大、日本、墨西哥、韓國(guó)、巴西和澳大利亞，申請(qǐng)于2016年9月。這一個(gè)專利族中的中國(guó)專利為CN108348526A，目前仍處于審中狀態(tài)，其權(quán)利要求的布局與上文提到的CN107073005非常相似，區(qū)別在于請(qǐng)求保護(hù)的是針對(duì)人沙粒病毒科和冠狀病毒科的感染，而不是絲狀病毒科感染。細(xì)節(jié)可參照資料包中的專利全文。
第二類專利中，如WO2018169946A1所在的專利族保護(hù)了貓冠狀病毒感染的治療方法，權(quán)利要求中請(qǐng)求保護(hù)了GS-441524、remdesivir及其他衍生物用于貓冠狀病毒感染治療的用途。此專利族中尚無CN專利公開，不過已經(jīng)有一件TW（臺(tái)灣）專利公開。
綜上，Gilead對(duì)于remdesivir的布局非常全面，在中國(guó)范圍內(nèi)，已經(jīng)有了針對(duì)制備方法的布局；針對(duì)冠狀病毒感染的治療，也有了圍繞化合物結(jié)構(gòu)、治療方法、和藥物組合的布局。
結(jié)語
Remdesivir（GS-5734）由GS-441524磷酸化而來，根據(jù)現(xiàn)有研究，可以看出remdesivir有潛力針對(duì)新冠病毒取得較好的療效。在目前有報(bào)告的細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)各類冠狀病毒良好的抑制性，相比克立芝（lopinavir/ ritonavir）效果更好，且可以達(dá)到抑制肺部損傷的效果，還可以起到一定的預(yù)防作用。
另外，相比第一代RdRp抑制劑利巴韋林，remdesivir對(duì)冠狀病毒的糾錯(cuò)核糖核酸外切酶ExoN具有抗性，在整合進(jìn)病毒RNA的過程中不會(huì)被ExoN剪切，因此效果更顯著，用量比起利巴韋林也可以更小，副作用可減輕。
雖然remdesivir在臨床上已有成功治愈病例，且以往針對(duì)埃博拉病毒感染的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了remdesivir的安全性；但由于治愈病例僅為孤例，尚不適宜在臨床上針對(duì)新冠肺炎大規(guī)模推廣應(yīng)用，還應(yīng)謹(jǐn)慎期待臨床結(jié)果。
目前已有研究機(jī)構(gòu)開展了remdesivir針對(duì)新冠病毒（2019-nCoV）的細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)，預(yù)計(jì)也將有研究機(jī)構(gòu)在動(dòng)物模型中開展相關(guān)研究，期待早日看到這些相關(guān)試驗(yàn)的結(jié)果，期待2月3日開展的臨床III期試驗(yàn)NCT04252664進(jìn)展順利，也期待2月2日向NMPA提交申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)?zāi)茉缛斋@批并順利進(jìn)行。
Gilead圍繞remdesivir的結(jié)構(gòu)、治療用途、制備方法、化合物晶形以及組合物進(jìn)行了大量專利布局。布局地域極其廣泛，涉及了37個(gè)國(guó)家、地區(qū)或?qū)＠M織。在中國(guó)范圍內(nèi)，針對(duì)使用remdesivir進(jìn)行冠狀病毒感染的治療，已經(jīng)有了圍繞化合物結(jié)構(gòu)、治療方法、藥物組合物、以及制備方法的布局，所有中國(guó)專利目前均在審中狀態(tài)。
疫情兇猛，在來勢(shì)洶洶的病毒面前，人類的命運(yùn)顯得異常脆弱，但人類的勇氣、信心、決心以及韌性在這種時(shí)刻也顯得尤為珍貴，尤為不可撼動(dòng)。在醫(yī)務(wù)工作者不舍晝夜的奮斗下，在全球研究者爭(zhēng)分奪秒的共同努力下，在各大藥企和研究機(jī)構(gòu)及行政機(jī)構(gòu)的緊密合作下，在各界人士的鼎力支持和密切關(guān)注下，戰(zhàn)勝疫情，我們能行！
（行文至此，難免有疏漏的地方，歡迎廣大讀者勘誤）
各位親愛的讀者朋友，由于篇幅問題，在此不再詳細(xì)列出合成路徑，若讀者朋友感興趣，可點(diǎn)擊閱讀原文下載資料包（提取碼：ttys），資料包中包括本文提到的CN專利的全文（含remdesivir合成路徑細(xì)節(jié)：CN107074902的實(shí)施例1-12，即說明書[0232]-[0279]段）、全部相關(guān)專利列表，以及參考文獻(xiàn)中提到的論文。
參考文獻(xiàn)
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2. 醫(yī)藥魔方: 重磅！Remdesivir新型肺炎臨床試驗(yàn)2月3日啟動(dòng)！
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8. 藥渡：吉利德的“神藥”瑞德西韋（remdesivir，GS-5734）
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10. 武漢新型冠狀病毒應(yīng)對(duì)方略之二十四--增強(qiáng)版核苷酸藥物remdesivir與蛋白酶抑制劑克立芝的對(duì)決 https://zhuanlan.zhihu.com/p/103961128
11. Sheahan, Timothy P., et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature Communications 11.1 (2020): 1-14.
12. incoPat數(shù)據(jù)庫
來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
作者：陳婧莘 醫(yī)智藥慧
編輯：IPRdaily王穎 校對(duì)：IPRdaily縱橫君
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